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Nature:揭示癌症特有的致命弱点

标签:表观遗传 癌症
摘要 : 通过研究细胞回收利用DNA基本构件的机制,科学家们发现了一种潜在的癌症治疗策略。他们发现正常的细胞具有一些高度选择性的机制,确保了利用来生成新DNA链的化学构件——核苷酸不会携带一些额外的、有害的化学改变。某些类型的癌细胞没有这样的选择性。这些细胞将一些化学修饰核苷酸插入到了DNA中,这对它们有毒害作用。

 通过研究细胞回收利用DNA基本构件的机制,来自Ludwig癌症研究所的科学家们发现了一种潜在的癌症治疗策略。他们发现正常的细胞具有一些高度选择性的机制,确保了利用来生成新DNA链的化学构件——核苷酸不会携带一些额外的、有害的化学改变。科学家们还发现,某些类型的癌细胞没有这样的选择性。这些细胞将一些化学修饰核苷酸插入到了DNA中,这对它们有毒害作用。发表在《自然》(Nature)杂志上的研究结果表明了,有可能可以利用一些化学修饰核苷酸来特异性杀死癌细胞。

论文的主要作者、Ludwig癌症研究所助理研究员Skirmantas Kriaucionis说:“在过去的几年里,我们和其他人发现了一套新的生物学DNA修饰。在当前的研究,我们的研究小组试图弄清楚当DNA回收利用之时这些化学修饰碱基发生了什么。令我们感到非常兴奋的是,我们的生化分析揭示出了一些‘漏洞’,我们希望可以利用它们来进行癌症干预。”

就合成新DNA来说细胞非常的节俭。除了生成新的核苷酸,它们还会回收利用来自濒死细胞DNA的化学成分或是我们从食物中摄入的DNA。但DNA四种核苷酸其中的胞嘧啶(C)常常发生化学修饰。这些被称作为“表观遗传”改变的化学修饰对于控制基因起重要的作用,其必须处于DNA中正确的位置才能让细胞正常地发挥功能。如果这些表观遗传修饰存在于错误的C核苷酸上,就有可能导致细胞癌变或是杀死它们。Kriaucionis和同事们着手解答了这一谜题:细胞是如何阻止回收的化学修饰“C”最终出现在新DNA中错误的地方的。

至关重要的是,他们发现回收利用核苷酸的酶高度特异。它们不会利用修饰核苷酸,因此新DNA在表观遗传上是“干净”的。然而,当他们在癌细胞系中检测这一回收利用过程时,研究人员发现一些癌细胞能够转变这些核苷酸,使得它们能够插入到新DNA中。这一过程往往会杀死这些细胞,癌细胞系表达了异常高的胞苷脱氨酶(CDA)在回收利用过程中犯下了这一错误。CDA常常在包括胰腺癌在内的一些肿瘤类型中过表达。

利用表观遗传修饰核苷酸可意外杀死癌细胞这一特性,Kriaucionis和他的研究小组在一个模型系统中证实可以利用修饰Cs作为一种特异的抗癌剂。

Kriaucionis说:“有研究显示,CDA失活了临床上用来治疗某些血癌和胰腺癌的胞苷类似物。我们的研究揭示了一个引人注目的相反的状况,我们在研究中使用的核苷酸相对无害直至它们遇到CDA,CDA会将它们转变为细胞毒性物质。”

研究人员将有可能会继续调查利用这一利用“表观遗传”药物来作为癌症疗法的新途径。

原文标题:CDA directs metabolism of epigenetic nucleosides revealing a therapeutic window in cancer

原文摘要:Cells require nucleotides to support DNA replication and repair damaged DNA. In addition to de novo synthesis, cells recycle nucleotides from the DNA of dying cells or from cellular material ingested through the diet. Salvaged nucleosides come with the complication that they can contain epigenetic modifications. Because epigenetic inheritance of DNA methylation mainly relies on copying of the modification pattern from parental strands1, 2, 3, random incorporation of pre-modified bases during replication could have profound implications for epigenome fidelity and yield adverse cellular phenotypes. Although the salvage mechanism of 5-methyl-2′deoxycytidine (5mdC) has been investigated before4, 5, 6, it remains unknown how cells deal with the recently identified oxidized forms of 5mdC: 5-hydroxymethyl-2′deoxycytidine (5hmdC), 5-formy-2′deoxycytidine (5fdC) and 5-carboxyl-2′deoxycytidine (5cadC)7, 8, 9, 10. Here we show that enzymes of the nucleotide salvage pathway display substrate selecivity, effectively protecting newly synthesized DNA from the incorporation of epigenetically modified forms of cytosine. Thus, cell lines and animals can tolerate high doses of these modified cytidines without any deleterious effects on physiology. Notably, by screening cancer cell lines for growth defects after exposure to 5hmdC, we unexpectedly identify a subset of cell lines in which 5hmdC or 5fdC administration leads to cell lethality. Using genomic approaches, we show that the susceptible cell lines overexpress cytidine deaminase (CDA). CDA converts 5hmdC and 5fdC into variants of uridine that are incorporated into DNA, resulting in accumulation of DNA damage, and ultimately, cell death. Our observations extend current knowledge of the nucleotide salvage pathway by revealing the metabolism of oxidized epigenetic bases, and suggest a new therapeutic option for cancers, such as pancreatic cancer, that have CDA overexpression and are resistant to treatment with other cytidine analogues11

来源: Nature 浏览次数:0

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