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Nature:大型疾病研究结出硕果

摘要 : 先天性心脏病简称先心病,是最常见的一种出生缺陷,会严重危害婴幼儿的健康。匹兹堡大学的科学家们用化合物诱导随机基因突变,在八万七千只小鼠中鉴定了大量与先天性心脏病有关的基因突变。研究显示,细胞的纤毛结构在这些心脏缺陷中起到了关键性的作用。相关论文发表在三月二十五日的Nature杂志上。

 先天性心脏病简称先心病,是最常见的一种出生缺陷,会严重危害婴幼儿的健康。匹兹堡大学的科学家们用化合物诱导随机基因突变,在八万七千只小鼠中鉴定了大量与先天性心脏病有关的基因突变。研究显示,细胞的纤毛结构在这些心脏缺陷中起到了关键性的作用。相关论文发表在三月二十五日的Nature杂志上。

这些发现是大型项目Bench to Bassinet结出的硕果。这个项目由NIH旗下的心肺和血液研究所于六年前启动,旨在寻找结构性心脏病背后的遗传学因素。结构性心脏病是近年来心脏病领域出现的新概念,泛指一大类先天性或获得性的心脏病,主要表现为心脏和大血管结构异常。

“这项研究为人们提供了新的线索,有助于进一步理解涉及心脏发育的生物学通路,”这项研究的领导者,匹兹堡大学医学院的Cecilia Lo教授说。“我们鉴定的基因和通路在临床上有重要意义,可以帮助人们解析先天性心脏病患者的遗传学病因。”先天性心脏病是导致婴幼儿和儿童死亡的主要原因,会给个人、家庭和社会造成严重的经济、精神和医疗负担。目前人们普遍认为,先天性心脏病是基因、染色体异常和环境致畸物等相互作用的结果。(延伸阅读:Nature新闻:为什么压力大容易得心脏病)

研究人员让小鼠接触能够引发随机突变的化合物,然后将这些小鼠配对使87,355只小鼠受孕。随后他们通过非侵入性的超生扫描对每个小鼠胎儿进行检测,发现了三千多例先天性心脏缺陷。研究人员测序了这些突变小鼠的基因,并且与没有受到影响的小鼠后代进行比较。在此基础上,他们鉴定了61个基因中的91个隐性突变。

“我们惊讶的发现,许多发生突变的基因与纤毛或者纤毛介导的信号传导有关,”Dr. Lo说。“这说明纤毛在心脏发育的调控中起到了核心作用,包括心血管系统的不对称性,这种不对称模式对于血液氧合效率非常关键。”

原文链接:Global genetic analysis in mice unveils central role for cilia in congenital heart disease

先天性心脏病简称先心病,是最常见的一种出生缺陷,会严重危害婴幼儿的健康。匹兹堡大学的科学家们用化合物诱导随机基因突变,在八万七千只小鼠中鉴定了大量与先天性心脏病有关的基因突变。研究显示,细胞的纤毛结构在这些心脏缺陷中起到了关键性的作用。相关论文发表在三月二十五日的Nature杂志上。

这些发现是大型项目Bench to Bassinet结出的硕果。这个项目由NIH旗下的心肺和血液研究所于六年前启动,旨在寻找结构性心脏病背后的遗传学因素。结构性心脏病是近年来心脏病领域出现的新概念,泛指一大类先天性或获得性的心脏病,主要表现为心脏和大血管结构异常。

“这项研究为人们提供了新的线索,有助于进一步理解涉及心脏发育的生物学通路,”这项研究的领导者,匹兹堡大学医学院的Cecilia Lo教授说。“我们鉴定的基因和通路在临床上有重要意义,可以帮助人们解析先天性心脏病患者的遗传学病因。”先天性心脏病是导致婴幼儿和儿童死亡的主要原因,会给个人、家庭和社会造成严重的经济、精神和医疗负担。目前人们普遍认为,先天性心脏病是基因、染色体异常和环境致畸物等相互作用的结果。

研究人员让小鼠接触能够引发随机突变的化合物,然后将这些小鼠配对使87,355只小鼠受孕。随后他们通过非侵入性的超生扫描对每个小鼠胎儿进行检测,发现了三千多例先天性心脏缺陷。研究人员测序了这些突变小鼠的基因,并且与没有受到影响的小鼠后代进行比较。在此基础上,他们鉴定了61个基因中的91个隐性突变。

“我们惊讶的发现,许多发生突变的基因与纤毛或者纤毛介导的信号传导有关,”Dr. Lo说。“这说明纤毛在心脏发育的调控中起到了核心作用,包括心血管系统的不对称性,这种不对称模式对于血液氧合效率非常关键。”

原文链接:Global genetic analysis in mice unveils central role for cilia in congenital heart disease

Congenital heart disease (CHD) is the most prevalent birth defect, affecting nearly 1% of live births1; the incidence of CHD is up to tenfold higher in human fetuses2, 3. A genetic contribution is strongly suggested by the association of CHD with chromosome abnormalities and high recurrence risk4. Here we report findings from a recessive forward genetic screen in fetal mice, showing that cilia and cilia-transduced cell signalling have important roles in the pathogenesis of CHD. The cilium is an evolutionarily conserved organelle projecting from the cell surface with essential roles in diverse cellular processes. Using echocardiography, we ultrasound scanned 87,355 chemically mutagenized C57BL/6J fetal mice and recovered 218 CHD mouse models. Whole-exome sequencing identified 91 recessive CHD mutations in 61 genes. This included 34 cilia-related genes, 16 genes involved in cilia-transduced cell signalling, and 10 genes regulating vesicular trafficking, a pathway important for ciliogenesis and cell signalling. Surprisingly, many CHD genes encoded interacting proteins, suggesting that an interactome protein network may provide a larger genomic context for CHD pathogenesis. These findings provide novel insights into the potential Mendelian genetic contribution to CHD in the fetal population, a segment of the human population not well studied. We note that the pathways identified show overlap with CHD candidate genes recovered in CHD patients5, suggesting that they may have relevance to the more complex genetics of CHD overall. These CHD mouse models and >8,000 incidental mutations have been sperm archived, creating a rich public resource for human disease modelling.

来源: Nature 浏览次数:5

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