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Nature:揭示急性髓性白血病的根源

标签:白血病 癌症
摘要 : 研究表明,在癌症确诊多年以前随着个体年龄的增长,一些造血干细胞中会累积P53突变。当癌症形成之时,这些突变细胞会更加地抵抗治疗,并在暴露于化疗或放疗之后加速增殖,随后导致了AML。

 Nature:揭示急性髓性白血病的根源

在小部分癌症患者中,旨在治愈疾病的治疗方法转而会导致预后不良的一种白血病形式。传统观点认为,化疗和放疗在诱导一连串可杀死癌细胞的有害遗传突变的同时,不小心刺激了急性髓性白血病(AML)形成。

现在来自华盛顿大学医学院的一项新研究,挑战了癌症治疗是导致治疗相关性AML的直接原因这一观点。

研究表明,在癌症确诊多年以前随着个体年龄的增长,一些造血干细胞中会累积P53突变。当癌症形成之时,这些突变细胞会更加地抵抗治疗,并在暴露于化疗或放疗之后加速增殖,随后导致了AML。

发表在12月8日《自然》(Nature)杂志上的这些研究发现,为预测哪些患者具有形成治疗相关AML的风险以及找到一些方法来避免AML形成开辟了新的研究途径。

在美国每年有大约1.8万AML确诊病例,大约2千的病例是由于过去暴露于化疗或放疗所引起(延伸阅读:Nature发布癌症耐药机制重大发现 )。即便给予积极治疗,治疗相关AML几乎都会导致死亡。

论文的通讯作者、华盛顿大学Siteman癌症中心和Barnes-Jewish医院血液病学家/肿瘤学家Daniel link博士说:“直到现在,我们对治疗相关性AML真的了解甚少,这也是它如此难以治疗的原因。该研究为我们进一步地从事治疗和预防研究提供了一些重要的线索。”

研究人员首先对22名治疗相关AML患者的基因组进行了测序,发现这些患者与没有暴露于化疗或放疗而形成AML的其他患者具有相似数量和类型的遗传突变,这表明癌症治疗并没有引起广泛的DNA损伤。

论文资深作者、华盛顿大学基因组研究所主任Richard K. Wilson说:“这与医生和科学家们长期以来接受的事实相反。它使得我们提出了一种新的假说:在患者确诊治疗相关AML很早之前,作为衰老过程组成部分P53突变随机累积于一些造血干细胞中。”

治疗相关AML通常发生在化疗或放疗的1-5年后。它的发病率随癌症类型各异。例如,10%的淋巴瘤患者在化疗后会复发,形成治疗相关AML;而只有0.1%的乳腺癌患者会体验这种破坏性的癌症治疗并发症。

研究人员知道,相比于其他的AML患者,治疗相关AML患者血细胞中更有可能具有高比率的P53突变。众所周知,P53基因是一种肿瘤抑制基因,通常其发挥作用抑制细胞分裂,并维持了细胞内的染色体结构。但当P53基因的两个拷贝都因突变而丧失功能时,癌症就会形成。

令人惊讶地是,当研究人员对来自19名年龄为68-89岁、没有癌症或化疗史的健康人的血液样本进行分析时,他们发现近50%的人P53基因的一个副本中存在有突变,这表明随着年龄许多人获得了P53基因突变。

Wilson解释说:“大多数时候,这些突变是无害的,因为它们只影响了P53基因的一个副本。”

这一研究发现激励了第一作者Terrence Wong领导的研究人员进行更深入地挖掘。

造血干细胞起源于骨髓,于是研究人员搜索了整个国家寻找治疗相关AML患者在形成白血病以前储存的骨髓样本。

link说:“我们想知道通过倒流时光,回到治疗相关AML患者确诊之前,能否找到导致数年后形成白血病的确切P53突变。”

研究人员发现了7个符合这一标准的骨髓样本,在4个样本中他们检测出了在白血病形成的3-6年之前以极低比率存在于血细胞或骨髓中的一些特异的P53突变。

在三个样本中未找到P53突变,研究人员说有可能存在一些突变,但由于比率太低而无法检测到它们,或是其他衰老相关的突变可能促成了治疗相关AML发病。

在小鼠相关研究中,他们还证实化疗引起了携带P 53突变的一些造血干细胞快速分裂,由此赋予了它们一种竞争优势。在P53基因两个副本保持完整的造血干细胞中则不存在这种情况。

研究人员怀疑,造血干细胞中早期累积的P53突变有可能促成了治疗相关AML患者中看到的频繁的染色体和基因异常,以及他们对化疗的不佳反应。他们怀疑,其他一些年龄相关突变也参与了这一疾病。

link说:“我们正在开展后续研究,寻找有可能在治疗相关AML中起作用的其他年龄相关突变。作为个体,我们的遗传并不会在整个一生中保持一致不变。随着的年龄的增长我们的DNA不断地发生改变,我们知道这在癌症形成中发挥了重要的作用。有了先进的基因组学,我们可以调查衰老和突变随机累积之间的相互作用,以此作为一种手段来改善诊断、治疗及预防癌症。”

原文标题:Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukemia

来源: Nature 浏览次数:46

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