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Nature:解答25年药物学谜题

标签:抗生素
摘要 : 科研人员在《自然》(Nature)杂志上报告称他们取得了一项重大突破,了解了一种强效抗生素的自然生成机制。他们的研究发现解答了一个数十年的谜团,并为研究成千上万相似的,并且其中许多有可能是具有医用价值的分子开启了新途径。

 Nature:解答25年药物学谜题

科研人员在《自然》(Nature)杂志上报告称他们取得了一项重大突破,了解了一种强效抗生素的自然生成机制。他们的研究发现解答了一个数十年的谜团,并为研究成千上万相似的,并且其中许多有可能是具有医用价值的分子开启了新途径。

该研究小组将焦点放在了几十个具有抗生素特性的化合物上。其中最著名的是乳链菌肽(Nisin),这是一种牛奶天然产物,它可以在实验室中合成并常被添加到食物中作为防腐剂。自上世纪60年代以来乳链菌肽一直被用来对抗食源性病原体。

研究人员早就知道乳链菌肽基因序列,他们还可以组装出这一基因编码的氨基酸链。但在生成之后这种肽会在细胞中经历数次修饰,发生的变化赋予了它最终的形式与功能。25年来研究人员一直试图了解这些变化是如何发生的。

来自伊利诺大学的化学教授Wilfred van der Donk和生化教授Satish K. Nair共同领导了这项研究。van der Donk说:“肽有点像意大利面条;它们太过柔软以致无法完成它们的工作。那么自然所做的就是启动生成环状肽。”

这项工作由特异的酶负责完成。对于乳链菌肽来说,脱水酶(dehydratase)脱去水帮助赋予了这一抗生素最终的三维结构。van der Donk说,这是将意大利面条样肽转变为一个五环结构的第一步。

这些环是乳链菌肽具有抗生素功能的必要条件:两个环负责破坏细菌细胞壁结构,另外三个则负责在细菌细胞膜上打孔。这一双重作用尤其有效,它使得微生物更难以对这一抗生素演化形成耐药。

以往的一些研究表明,脱水酶参与了生成肽修饰,但研究人员无法确定它是怎么做到这一点的。van der Donk说,缺乏对这方面的认识阻碍了发现、生成以及研究也可用于对抗食源性疾病或是危险性微生物感染的数十种相似化合物。

通过艰难的排除过程,van der Donk实验室的研究生Manuel Ortega确立了,谷氨酸是乳链菌肽转变的关键。

Nair说:“他们发现脱水酶完成了两件事。一是它向乳链菌肽添加了谷氨酸,二是它除去了谷氨酸。但一种酶是如何具有两种不同的活性的呢?”

为了帮助解答这一问题,Nair实验室的研究生Yue Hao利用X-射线晶体学成像了脱水酶结合乳链菌肽的过程。她发现,该酶以两种方式与乳链菌肽互作:它抓住了肽的一部分,快速地控制住它,同时脱水酶的不同部分帮助建立了环结构。

“乳链菌肽前体肽的一部分保持稳定,另一部分则灵活可变。灵活可变的部分实际上就是化学反应完成之处,”Nair说。

Ortega还生成了另一个惊人的研究发现:众所周知在蛋白质生成中起作用的转运RNA(tRNA)分子, 供应了谷氨酸使得脱水酶帮助将乳链菌肽塑造成了最后的活性形式。

van der Donk说:“在这项研究中,我们解答了人们关于脱水酶在化学水平上作用机制的许多问题。结果证明,在自然界有相当大数量的自然产物(其中许多具有治疗潜力)是以相似的方式生成。这就像在黑暗的地方打开了一盏灯,现在我们和其他的实验室可以去做以往无法做到的各种各样的事情。”

原文检索:

Manuel A. Ortega, Yue Hao, Qi Zhang, Mark C. Walker, Wilfred A. van der Donk & Satish K. Nair. Structure and mechanism of the tRNA-dependent lantibiotic dehydratase NisB. Nature, 26 October 2014; doi:10.1038/nature13888

来源: Nature 浏览次数:70

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