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美国科学家鉴定出膀胱癌的一些治疗靶点及途径

摘要 : 癌症基因组图谱(TCGA )调查研究所已经确定膀胱癌的一种主要形式新的潜在治疗靶点,包括抑制疾病的重要基因和途径。他们还发现,在分子水平上,膀胱癌的某些亚型——也被称为尿道上皮癌——与乳腺癌,头颈部癌和肺癌的亚型类似,提示可以开发类似的治疗方案。

癌症基因组图谱(TCGA )调查研究所已经确定膀胱癌的一种主要形式新的潜在治疗靶点,包括抑制疾病的重要基因和途径。他们还发现,在分子水平上,膀胱癌的某些亚型——也被称为尿道上皮癌——与乳腺癌,头颈部癌和肺癌的亚型类似,提示可以开发类似的治疗方案。

Nature:美国科学家鉴定出膀胱癌的一些治疗靶点及途径

膀胱癌

2014年美国膀胱癌估计造成超过15000人死亡,研究人员的发现提供了基本膀胱癌的重要机制,由 TCGA,美国国家癌症研究所(NCI)和国家人类基因组研究所(NHGRI )共同合作完成。

“ TCGA研究所的科学家继续解开许多常见的,往往顽固性癌症的基因组复杂性,而这些调查结果确定新的研究方向,并加速新的癌症疗法的发展, ”美国国立卫生研究院主任弗朗西斯·柯林斯,医学博士说。

这项研究公布于2014年1月29日自然网上,研究人员检查膀胱癌的最致命的形式——肌肉侵入膀胱。对于肌层侵袭性膀胱癌的现行标准的治疗方法包括外科手术和放射联合化疗。他们没有公认的二线疗法 ——第二次的选择治疗方法时,最初的治疗不起作用 - 对于这种类型的膀胱癌没有批准的靶向药物。2014年在美国诊断出约72,000新的膀胱癌病例。

“这个项目极大地提高了膀胱癌的分子基础的认识及其对其他类型的癌症的关系,”论文主要作者、得克萨斯大学MD安德森癌症中心约翰·温斯坦,医学博士教授说。 “从长远来看,确定潜在的分子靶点,可以帮助我们根据每个病人的肿瘤的个性化提供特色疗法。 ”

“关于这个项目的真正令人兴奋的是,我们现在可以扩展新的治疗方案和研究方向,”研究参与者、休斯敦贝勒医学院泌尿肿瘤系主任塞思·勒纳博士说。“这个领域正准备利用这些信息来开发一个治疗膀胱癌的新形式。”

对131个高等级肌肉入侵性尿路上皮膀胱癌所做的这项研究(“癌症基因组图集” (TCGA)项目的一部分),报告了32个基因的频发突变,其中包括那些在细胞周期调控、染色质调控和激酶信号作用通道中所涉及的基因。

染色质调控基因在尿路上皮癌中发生突变的频率比在迄今所研究的任何常见癌症中都高。 这些研究结果表明开发治疗法有可能在染色质重组中改变方向。

“频发in-fra-me激发fgfR3–TACC3融合”以及与基因失活相关的病毒的表达或整合在这项研究中也被发现。重要的是,在69%的这些肿瘤中还发现了潜在的治疗目标。

他们发现ERBB2或HER2基因频繁突变,研究人员还发现了经常性突变以及涉及其他基因的融合,比如FGFR3和PI3-kinase/AKT/mTOR途径——控制细胞分裂和生长的途径和已经存在的靶向药物。

因为HER2基因及其编码蛋白, HER2 ——影响细胞的生长和发育——乳腺癌的一部分,科学家们想了解,针对乳腺癌开发的新治疗方案是否也可以有效地治疗膀胱癌患者。

科学家们还发现与膀胱癌有关的一个潜在病毒。众所周知,动物乳头状瘤病毒能够导致膀胱癌。

在少数情况下, 病毒的DNA——值得注意的是,从HPV16 ,负责子宫颈癌的病毒的一种形式 - 在膀胱肿瘤中也被发现。这表明,病毒感染也可以促进膀胱癌发展。

烟草是膀胱癌的一个重要风险因素,这项研究发现超过70 %的案例发生在前任或现任烟民身上。然而,分析不能够确定,有无吸烟史的患者之间肿瘤的重要分子差异。

这项研究提供了膀胱癌新的潜在治疗靶点及途径。

原文摘要:

Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma

The Cancer Genome Atlas Research Network

Urothelial carcinoma of the bladder is a common malignancy that causes approximately 150,000 deaths per year worldwide. So far, no molecularly targeted agents have been approved for treatment of the disease. As part of The Cancer Genome Atlas project, we report here an integrated analysis of 131 urothelial carcinomas to provide a comprehensive landscape of molecular alterations. There were statistically significant recurrent mutations in 32 genes, including multiple genes involved in cell-cycle regulation, chromatin regulation, and kinase signalling pathways, as well as 9 genes not previously reported as significantly mutated in any cancer. RNA sequencing revealed four expressi0n subtypes, two of which (papillary-like and basal/squamous-like) were also evident in microRNA sequencing and protein data. Whole-genome and RNA sequencing identified recurrent in-fra-me activating FGFR3–TACC3 fusions and expressi0n or integration of several viruses (including HPV16) that are associated with gene inactivation. Our analyses identified potential therapeutic targets in 69% of the tumours, including 42% with targets in the phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT/mTOR pathway and 45% with targets (including ERBB2) in the RTK/MAPK pathway. Chromatin regulatory genes were more frequently mutated in urothelial carcinoma than in any other common cancer studied so far, indicating the future possibility of targeted therapy for chromatin abnormalities.

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